Under mikroskopet: Mycket potenta API: er och giftiga nyttolaster

Dr William Sanders diskuterar trender inom utveckling och tillverkning av mycket potenta aktiva farmaceutiska ingredienser (HPAPI) och toxiska nyttolaster för antikroppsläkemedelskonjugat (ADC).

Hur har de senaste förändringarna inom läkemedelsindustrin påverkat kontraktstillverkningsorganisationer, särskilt med avseende på HPAPI?

Under de senaste 15 åren har det skett en betydande förändring för att fokusera på läkemedel mot cancer. Som ett resultat har andelen HPAPI och ADC i respektive rörledning för de flesta läkemedelsföretag ökat dramatiskt. Denna ökning av den kliniska rörledningen för HPAPI och ADC har förändrat kraven på kontraktstillverkningspartners och ökat behovet av hög potentiella hanteringsfunktioner. Resultatet är en global brist på produktionskapacitet, längre ledtider för projektinitiering och längre förseningar i utvecklingen av läkemedelskandidater genom den kliniska pipelinen.

En branschomfattande förståelse för toxikologin för mycket potenta material har ökat exponentiellt i takt med att den kliniska pipelinen har expanderat. Förvärv och analys av ett bredare spektrum av toxikologiska data har lett till strängare tilldelning av exponeringsgränser och implementering av strängare industrihygienpraxis som syftar till att förbättra arbetstagarnas säkerhet. Kombinationen av ett större antal HPAPI, en grundligare förståelse för toxicitet och begränsad kapacitet att hantera mycket potenta föreningar i CMO-industrin betonar gränserna för CMO när det gäller att möta leverantörsförväntningarna hos deras farmakunder.

Hur förändras processutvecklingsfilosofin som ett resultat?

Processkemi i sig förändras inte på grund av styrkan hos de föreningar som undersöks. Reaktionsoptimering, kritisk processparametervärdering och processstabilitetsstudier är relevanta oavsett sammansatt styrka. I de flesta fall kräver kommersiella HPAPI och ADC relativt små mängder API vid högsta efterfrågan. Denna verklighet öppnar upp en mängd olika bearbetningstekniker som vanligtvis anses vara oförenliga (t.ex. kolonnkromatografisk rening) med kommersiell produktion av mer traditionella, mindre potenta API: er. Även om kraven på kemisk utveckling av HPAPI kan likna eller till och med vara mindre begränsande än traditionella API: er, är en intim förståelse av slutna systemsproduktionstekniker och inneslutningsteknologier avgörande för tillverkning av HPAPI. Anläggningsdesign, isoleringsteknik och generell produktionsmetod kan vara mer begränsande med avseende på hanteringsförfaranden jämfört med dem som används vid typisk API-tillverkning. Noggrann hänsyn till material- och utrustningsflödet måste vara en integrerad del av utvecklingsfasen och införlivas i produktionsplanen. Dessutom är kontinuerlig utvärdering av nya inneslutningstekniker och tekniker under utvecklingsfasen avgörande för framgång.

Vilka viktiga teknologier är viktiga för HPAPI-tillverkningen?

Isolatordesign, laboratoriedesign och inneslutningspraxis är avgörande för säker tillverkning av HPAPI. I slutet av 20-talet var kapaciteten för inneslutning mycket begränsad i CMO-industrin och vanliga metoder som användes vid den tiden har förbättrats för att innehålla föreningar baserat på de växande toxikologiska bedömningarna. Utvecklingen av teknik och kunskap har dramatiskt förbättrat arbetstagarnas säkerhet, men detta kommer med en motsvarande ökning av kostnaden för anläggningsdesign, konstruktion och drift. I början av 2000-talet var det bara en liten del av Merck ©: s SAFC® portföljen bestod av HPAPI eller giftiga nyttolaster. Idag en betydande andel av Merck ©: s SAFC® portföljen kräver HPAPI-inneslutning. Denna trend är allmänt tillämplig i branschen, vilket resulterar i betydande investeringar i anläggningsuppgraderingar som är nödvändiga för kontraktstillverkare som vill konkurrera i HPAPI-utrymmet. Medan anpassning av traditionella bearbetningstekniker för att maximera inneslutning är ett centralt fokus i HPAPI-tillverkning, är ny teknik som kontinuerlig flödestillverkning (CFM) mycket lovande, där slutna system kan användas för att förbättra traditionella inneslutningspraxis. CFM är mycket attraktivt för HPAPI-produktion och ger ett enormt löfte för
erfarna kemiska processutvecklings- och teknikgrupper för att utforma framtida processer som är säkrare och effektivare.

Vilka andra konsekvenser av större toxicitet och ökat fokus på industriell hygien är viktigt att känna igen?

Den viktigaste konsekvensen är att HPAPI-enhetsoperationer tar längre tid. Många slutna systemoperationer är begränsande och ökar den tid som krävs jämfört med historiska enhetsoperationer. I slutändan kan detta leda till dyrare tillverkningsprocesser. Oavsett arbetssäkerhet kräver alltid ökad övervägande och motivering av kostnader. Farmakunder måste vara medvetna om möjligheten till längre ledtider för HPAPI-läkemedelssubstans och ADC-nyttolast. I slutändan överstiger löftet om dessa nya läkemedel, ökad effekt, säkerhet och bättre patientresultat alla extra kostnader som härrör från säkerheten för dem som har till uppgift att producera framtidens mest lovande läkemedel.

Dr William Sanders

Will är chef för processutveckling vid Millipore Sigmas Madison, WI SAFC® har varit direkt involverad i utvecklingen av en mängd kommersiella småmolekylära HPAPI och giftiga nyttolaster för ADC. Han är en syntetisk organisk kemist vid utbildning och har en doktorsexamen från University of Wisconsin. Han har över 20 års erfarenhet inom både läkemedels- och processkemi, med de senaste 14 åren tillbringade på MilliporeSigma i Madison, WI och Gillingham, Storbritannien. Hans nuvarande intressen inkluderar implementering av en automatiserad utvecklingsplattform, PAT och omfattande datahanteringslösningar i processutveckling.